低危、中危人群，LDL-C目标值应低于多少mg/dL？

近10年，关于血脂异常治疗的研究推陈出新，国内外关于血脂管理的指南陆续更新，推荐的控制目标不尽相同，但一致认为血脂管理是为了降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。血脂是血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和类脂（如磷脂）等的总称，与载脂蛋白结合形成脂蛋白后，转运至组织。脂蛋白的胆固醇含量最高的是低密度脂蛋白（LDL），约占50%，LDL胆固醇（LDL-C）水平在一定程度上反映了血液LDL情况。研究表明LDL-C是动脉硬化的重要影响因素，故大部分指南以LDL-C水平为监测靶目标，但也有指南更倾向于以非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）作为监测靶目标。指南对于LDL-C控制目标的推荐各具特点，但指南的推荐目标及药物剂量是否适合于所有患者？ 对于血脂异常患者的血脂管理目标，各指南不尽相同。首先，我们先来了解一下各指南推荐的血脂管理目标：1 中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版） 危险程度： 极高危：ASCVD 高危：（1）LDL-C≥4.9 mmol/L或TC≥7.2 mmol/L，（2）年龄≥40岁的糖尿病（DM）患者1.8 mmol/L≤LDL-C<4.9 mmol/L或3.1mmol/L≤TC<7.2 mmol/L 控制目标 极高危：LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl）（Ⅰ/B） 高危：LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dl）（Ⅰ/B） 中危或低危：LDL-C<3.4 mmol/L（130 mg/dl）（Ⅰ/B） LDL-C基线值较高未达控制目标：LDL-C降低≥50%（Ⅱa/B） LDL-C基线值<控制目标的极高危：LDL-C降低30%左右（Ⅰ/A） 2 2016年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会管理血脂异常指南 危险程度： 极高危：ASCVD 高危：（1）LDL-C≥4.9 mmol/L或TC≥7.2 mmol/L，（2）年龄≥40岁的糖尿病（DM）患者1.8 mmol/L≤LDL-C<4.9 mmol/L或3.1mmol/L≤TC<7.2 mmol/L 控制目标: 极高危：LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl）（Ⅰ/B） 高危：LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dl）（Ⅰ/B） 中危或低危：LDL-C<3.4 mmol/L（130 mg/dl）（Ⅰ/B） LDL-C基线值较高未达控制目标：LDL-C降低≥50%（Ⅱa/B） LDL-C基线值<控制目标的极高危：LDL-C降低30%左右（Ⅰ/A） 3 中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议 控制目标: ASCVD：LDL-C<1.8 mmol/L DM+高血压/其他危险因素（包括年龄（男≥45岁，女≥55岁）、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇<1.04 mmol/L、体质指数≥28 kg/m2、早发缺血性心血管病家族史）：LDL-C<1.8 mmol/ LDM：LDL-C<2.6 mmol/L CKD（3/4期）：LDL-C<2.6 mmol/L 高血压+1项其他危险因素：LDL-C<2.6 mmol/L 高血压或3项其他危险因素：LDL-C<3.4 mmol/L 4 以患者为中心的血脂异常管理建议 控制目标: 非HDL-C作为首要监测靶目标，LDL-C为次要监测靶目标 极高危：非HDL-C<100 mg/dl（LDL-C<70 mg/dl） 高危、中危、低危：非HDL-C<130 mg/dl（LDL-C<100 mg/dl） TG≥500 mg/dl者：TG<500 mg/dl（预防胰腺炎） 5 英国血脂管理指南 控制目标: 取消监测靶目标及控制目标 6 2013年ACC/AHA成人胆固醇治疗以降低动脉粥样硬化性心血管风险指南 控制目标： 取消监测靶目标及控制目标 7 全球血脂异常诊治建议 控制目标 一级预防：LDL-C<100 mg/dl（2.6 mmol/L）和HDL-C<130 mg/dl（3.4 mmol/L） 二级预防：LDL-C<70 mg/dl（1.8 mmol/L）和HDL-C<100 mg/dl（2.6 mmol/L） 8 欧洲血脂异常管理指南 危险程度： 极高危：CVD、1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）合并靶器官损害、中重度代谢综合征或CKD、SCORE评分>10% 控制目标 极高危：LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl）和/或LDL-C下降>50%（Ⅰ/A） 高危：LDL-C<2.5 mmol/L（100 mg/dl）（Ⅱa/A） 中危：LDL-C<3.0 mmol/L（115 mg/dl）（Ⅱa/C） 9 以患者为中心的血脂异常管理建议 危险程度： 极高危：急性冠脉综合征（ACS）或缺血性心血管病合并DM 控制目标 极高危：LDL-C<2.07 mmol/L（80 mg/dl） 高危：LDL-C<2.59 mmol/L（100 mg/dl） 中危：LDL-C<3.37 mmol/L（130 mg/dl） 低危：LDL-C<4.14 mmol/L（160 mg/dl） 血脂管理目标的变化趋势又是怎样的呢？从监测靶目标、控制目标、风险等级、他汀类药物的推荐4个方面进行分析了解。 监测靶目标 动脉粥样硬化是导致心血管疾病发生的最重要原因。而动脉粥样硬化的形成与LDL-C密切相关。血管内LDL-C水平升高进入血管内皮下，形成氧化型LDL-C，引发炎症，使内皮功能降低，而巨噬细胞吞噬氧化型LDL-C形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后释放大量游离的LDL-C，形成脂质核心，随着炎症严重，脂质核心增大，形成急性血栓。故大多指南及研究是以LDL-C为监测靶目标进行推荐及研究。 但2014年NLA发布的以患者为中心的血脂异常管理建议中认为，非HDL-C代表了所有的致动脉粥样硬化粒子，可作为更强的预测因子，故将其作为首要监测靶目标。LDL-C和非HDL-C水平降低均能反映TC水平下降，同时达到控制目标，更有效地预防ASCVD发生。最新研究证实载脂蛋白B(apoB)与ASCVD的相关性很高，但是由于检测成本高、缺乏统一标准，目前不作为常规检查。 对于合并糖尿病(DM)的血脂异常患者，仅关注LDL-C是不够的。研究表明同时实现LDL-C和糖化血红蛋白(HbA1c)的达标较单一目标达标可为2型糖尿病(T2DM)患者带来更明显的临床获益。 控制目标 纵观指南的控制目标推荐，LDL-C达标水平日趋严格。2007年中国成人血脂异常防治指南推荐极高危患者的LDL-C水平应降至2.07 mmol/L，而中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)修改为LDL-C水平应降至1.8 mmol/L，与2016年ESC/EAS管理血脂异常指南一致。2010年TC治疗研究者协作组(CTT)研究显示，将患者的LDL-C降低1.0 mmol/L，其主要血管事件风险相对风险下降28%。更有观点认为LDL-C无下限值，应降至婴儿水平。当然也有相反观点，认为LDL-C水平过低会影响认知功能，也会增加新发DM的风险。 2016年ESC/EAS管理血脂异常指南推荐极高危人群的LDL-C水平应降至<1.8 mmol/L，基线LDL-C为1.8～3.5 mmol/L者，建议降低≥50%。但若患者LDL-C水平为1.9 mmol/L，降低50%后LDL-C水平为0.95 mmol/L，与<1.8 mmol/L相差甚多。而中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)明确指出LDL-C基线值较高未达到控制目标者，建议降低≥50%;对基线值低于控制目标者，降低30%即可。最新研究认为降低TC水平的获益与基线水平无关，应强调降低幅度。 部分指南取消了控制目标，认为LDL-C控制目标的安全性未被证明。但是取消控制目标会影响医生对患者治疗情况的判断，也会影响患者服药依从性。 风险等级 大部分指南以患者风险等级来划分控制目标，其中部分指南对于风险人群的划分持续更新。 早期指南将ACS或缺血性心血管病合并DM患者划分为极高风险人群，2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)提出了一级预防是防止ASCVD发生，其中包括冠心病、卒中及其他动脉硬化性血管疾病，采用终身风险评估取代了过去指南中的10年心血管疾病风险评估，对于年轻患者的早期预防很有意义。 2016年ESC/EAS管理血脂异常指南将短暂性脑缺血发作(TIA)以及经冠状动脉造影或超声诊断为动脉粥样斑块者列为极高危人群，扩大了高危人群的范围，高危人群的控制目标更加严格。 他汀类药物的推荐 国内外指南一致将他汀类药物作为一线推荐药物。对于高剂量他汀类药物的使用，欧美国家指南均有不同程度的推荐，但我国指南及使用建议却与之相反，由于考虑到我国TC水平普遍较西方人群偏低，大多数患者经过中剂量甚至低剂量他汀类药物治疗即可达到控制目标。 有观点认为，增加他汀类药物的剂量会降低心血管事件获益。TNT研究显示，阿托伐他汀使用剂量为80 mg者的主要心血管事件发生率比10 mg者低。但A-Z研究提示高剂量辛伐他汀组与对照组比较，心血管事件风险降低，但降低幅度不大，总体未获益。HPS2-THRIVE研究显示，40 mg/d的辛伐他汀可使我国74%的受试者LDL-C水平达标，但不良反应发生率较白种人增高了10倍。2014年的CHILLAS研究显示，ACS患者应用常规剂量的他汀类药物与增加他汀类药物治疗剂量，高剂量组并未得到更多获益。因此，为增加心血管疾病的获益仅依赖于增加他汀类药物的剂量是不适宜的。 英国血脂管理指南和2013年ACC/AHA成人胆固醇治疗以降低动脉粥样硬化性心血管风险指南更强调他汀类药物的使用是降低ASCVD风险的重要影响因素，而非通过降低TC水平而获益。SHARP研究显示辛伐他汀20 mg/依折麦布10 mg复方片组与安慰剂组比较，其主要动脉粥样硬化性事件发生率降低。降低心血管疾病风险的方法并非只有使用他汀类药物，而应依靠降低LDL-C水平而带来的获益。 各指南均强调改善生活方式是药物治疗的基础，其最终目的是降低ASCVD风险，而设置的控制目标只是用于监测血脂管理程度的参考数据。笔者认为应该多靶点监测，不能仅追求降低至某一数值，可以应用降低幅度作为监测目标，考虑药物相互作用、不良反应，同时结合患者生活习惯，定期监测，及时调整服药种类及剂量，必要时联合用药，最终提高患者治疗依从性，从而降低ASCVD风险，真正做到个体化的血脂管理治疗、精准治疗。调脂药物可能引起肝功能异常、横纹肌溶解，增加新发DM的风险。但目前的指南中均强调长期治疗才能获益，疗程与停药指征目前仍不确定，建议以后的指南对此进行解答。

原文出处： 赵静，李玥，成睿珍．血脂异常患者的血脂管理目标研究进展［J］．中国全科医学，2018．［Epub ahead of print］．